結(jié)構(gòu)優(yōu)化 不懼耐藥 | 艾諾韋林方案有效應(yīng)對(duì)國(guó)內(nèi)HIV人群耐藥挑戰(zhàn)
2025年04月17日
2025年4月11日—14日，由中國(guó)性病艾滋病防治協(xié)會(huì)（以下簡(jiǎn)稱“中艾協(xié)”）主辦的第十屆全國(guó)艾滋病學(xué)術(shù)大會(huì)，在浪漫之城廣東珠海隆重開幕。在艾研項(xiàng)目總結(jié)大會(huì)上，艾迪藥業(yè)公布了我國(guó)首個(gè)抗HIV口服1類創(chuàng)新藥——艾諾韋林（ANV）初治HIV人群RACER研究預(yù)存耐藥亞組病毒學(xué)有效性結(jié)果。這一研究結(jié)果，有望改變我國(guó)現(xiàn)有預(yù)存耐藥HIV人群的臨床治療模式。
我國(guó)初治人群預(yù)存耐藥形勢(shì)嚴(yán)峻，傳統(tǒng)非核苷類藥物治療面臨挑戰(zhàn)
據(jù)我國(guó)CDC 2004~2022年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國(guó)初治HIV人群預(yù)存耐藥流行率逐年攀升，2022年總體達(dá)7.8%。其中，傳統(tǒng)非核苷類藥物預(yù)存耐藥率達(dá)6.7%，現(xiàn)有一線藥物依非韋倫（EFV）的預(yù)存耐藥率更是達(dá)到6.3% [1]。造成傳統(tǒng)非核苷類藥物耐藥的最常見相關(guān)突變位點(diǎn)包括K103和V179，這些位點(diǎn)突變可導(dǎo)致EFV藥物敏感性顯著下降，進(jìn)而導(dǎo)致病毒學(xué)失敗和治療失敗，并可能進(jìn)一步造成傳播性耐藥。綜上，現(xiàn)有一線以EFV為基礎(chǔ)的方案亟待優(yōu)化替換。
艾諾韋林：結(jié)構(gòu)優(yōu)化，不懼耐藥
艾諾韋林（ANV）是新一代非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTI），于2017年3月獲批開展臨床研究。經(jīng)過眾多科研工作者和臨床專家的共同努力，ANV于2021年6月獲批上市（艾邦德?）。不同于傳統(tǒng)非核苷類藥物EFV的“剛性蝴蝶”結(jié)構(gòu)，ANV具有獨(dú)特的、優(yōu)化“柔性馬蹄”結(jié)構(gòu)，并有著不同于EFV的逆轉(zhuǎn)錄酶結(jié)合位點(diǎn) [2]。除了和EFV有著類似的K101和K103等位點(diǎn)弱作用氫鍵結(jié)合外，ANV更多地還通過強(qiáng)效π-π堆積結(jié)合Y181和W229位點(diǎn)。ANV抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性不依賴K103位點(diǎn)，因此對(duì)EFV常見的K103N仍舊保持敏感。體外藥敏試驗(yàn)進(jìn)一步證明，ANV對(duì)主要傳統(tǒng)非核苷類藥物耐藥相關(guān)突變K103N、L100I、Y181C和G190A抑制商（IQ）均高于敏感性閾值，蛋白結(jié)合校正的半數(shù)有效濃度（pa-EC50）倍數(shù)變化（FC）均低于耐藥性閾值。
艾諾韋林：臨床循證，抑制率更高
RACER研究是我國(guó)首個(gè)口服抗艾創(chuàng)新藥注冊(cè)性Ⅲ期試驗(yàn)，全國(guó)共計(jì)7家臨床中心參加，由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院吳昊教授牽頭。630例初治HIV參研者隨機(jī)分成兩組，分別服用 ANV 150mg和 EFV 600mg，均聯(lián)合拉米夫定和替諾福韋，每天一次，雙盲治療至48周 [3]。其中有69例參研者僅檢出傳統(tǒng)NNRTI耐藥相關(guān)突變，ANV組42例（13.3%），EFV組27例（8.6%）[4]。常見的突變位點(diǎn)主要包括V179和V106，既往報(bào)告可導(dǎo)致EFV高度交叉耐藥和病毒學(xué)抑制百分比降低 [5-8]。
治療24周和48周時(shí)，ANV組預(yù)存?zhèn)鹘y(tǒng)NNRTI耐藥相關(guān)突變亞組病毒學(xué)抑制（HIV RNA水平<50 copies/mL）百分比分別為95%和88%，均高于EFV組的74%和74%。另外，ANV組治療病毒學(xué)抑制作用不受基線是否預(yù)存相關(guān)耐藥突變的影響，治療48周基線預(yù)存耐藥和野生型參研者抑制百分比分別為88%和89%，兩者相當(dāng)。與之相比，EFV組抑制百分比則從野生型參研者的94%下降到了預(yù)存耐藥參研者的74%。這一發(fā)現(xiàn)表明，使用ANV方案治療時(shí)一般不用考慮基線耐藥基因型檢測(cè)，而使用EFV方案則要考慮根據(jù)基線檢測(cè)及時(shí)調(diào)整方案，尤其是在EFV耐藥高流行地區(qū)。
ANV方案預(yù)存耐藥亞組共計(jì)有5例治療在48周未實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制，其中3例在后續(xù)的48~96周開放治療期中繼續(xù)ANV方案治療實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制。EFV方案預(yù)存耐藥亞組共計(jì)7例未實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制，其中4例轉(zhuǎn)為ANV方案治療實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制。另外，共計(jì)4例參研者預(yù)存K103N突變，其中3例使用了ANV方案均實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制。
關(guān)注依從性，優(yōu)化一線治療方案
目前我國(guó)HIV人群預(yù)存耐藥突變處于中等流行水平（6%）需要警惕，但是抗逆轉(zhuǎn)錄治療成功的關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)診斷治療和長(zhǎng)期的依從性管理 [9]。ANV方案包括后續(xù)上市的以ANV為基礎(chǔ)組成的固定劑量復(fù)方制劑——艾諾米替片（復(fù)邦德?）抗病毒有效性確切，在神經(jīng)精神、肝臟及心血管代謝安全性方面具有優(yōu)勢(shì)。因此，長(zhǎng)期治療依從性和接受性高，可最大程度降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，減少治療失敗。對(duì)于初治和既往以EFV為基礎(chǔ)方案治療的轉(zhuǎn)換人群，在現(xiàn)有臨床耐藥流行情況下使用ANV方案可以不依賴基線耐藥檢測(cè)。
當(dāng)下國(guó)際形勢(shì)波譎云詭，而我國(guó)既往抗HIV創(chuàng)新藥物幾乎被進(jìn)口產(chǎn)品壟斷。艾迪藥業(yè)作為創(chuàng)新型民族抗艾研發(fā)企業(yè)，在民族抗艾事業(yè)上責(zé)無旁貸，力求為患者提供更為全面多元的藥物選擇，不斷滿足國(guó)內(nèi)艾滋病治療升級(jí)的迫切需求，助力中國(guó)和全球?qū)崿F(xiàn)“2030年消除艾滋病公共威脅”的目標(biāo)！
特別感謝首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院張福杰教授團(tuán)隊(duì)在本項(xiàng)研究中基因型耐藥和HIV RNA定量檢測(cè)方面所做出的貢獻(xiàn)。接下來，該項(xiàng)研究的更多具體內(nèi)容將在其他國(guó)內(nèi)、國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議和期刊上進(jìn)一步分享，敬請(qǐng)期待。
參考文獻(xiàn)：
1.Liu X, Wang D, Hu J, et al. Changes in HIV-1 Subtypes/Sub-Subtypes, and Transmitted Drug Resistance Among ART-Na?ve HIV-Infected Individuals - China, 2004-2022. China CDC Wkly. 2023;5(30):664-671.
2.Mitchell ML, Son JC, Guo H, et al. N1-Alkyl pyrimidinediones as non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. Bioorg Med Chem Lett. 2010;20(5):1589-92.
3.Su B, Gao G, Wang M, et al. Efficacy and safety of ainuovirine versus efavirenz combination therapies with lamivudine/tenofovir disoproxil fumarate for medication of treatment-na?ve HIV-1-positive adults: week 48 results of a randomized controlled phase 3 clinical trial followed by an open-label setting until week 96. Lancet Reg Health West Pac. 2023;36: 100769.
4.https://www.authorea.com/users/824652/articles/1220830-the-effect-of-pretreatment-potential-drug-resistance-to-ainuovirine-based-antiviral-therapy-in-patients-with-hiv-aids-48-week-results-from-a-randomized-controlled-phase-3-clinical-trial
5.Chen H, Hao J, Hu J, et al. Pretreatment HIV Drug Resistance and the Molecular Transmission Network Among HIV-Positive Individuals in China in 2022: Multicenter Observational Study. JMIR Public Health Surveill. 2023;9:e50894.
6.Brenner B, Turner D, Oliveira M, et al. A V106M mutation in HIV-1 clade C viruses exposed to efavirenz confers cross-resistance to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. AIDS. 2003;17(1):F1-5.
7.Zhang M, Ma Y, Wang Z, et al. Prevalence and transmission of pretreatment drug resistance in people living with HIV-1 in Shanghai China, 2017-2021. Virulence. 2024;15(1):2373105.
8.Wang Z, Zhang M, Wang J, et al. Efficacy of Efavirenz-Based Regimen in Antiretroviral- Na?ve Patients with HIV-1 V179D/E Mutations in Shanghai, China. Infect Dis Ther. 2023; 12(1):245-255.
9.Niu D, Tang H, Chen F, et al. PLoS One. 2023;18(5):e0284405.
關(guān)于艾邦德?（艾諾韋林片）和復(fù)邦德?（艾諾米替片）
艾邦德?（艾諾韋林片）2021年6月獲批上市，是中國(guó)首個(gè)獲批上市的治療HIV-1感染的原研口服1類新藥。同年，《中國(guó)艾滋病診療指南（2021版）》將艾諾韋林被正式納入指南治療方案目錄。復(fù)邦德?（艾諾米替片）于2022年12月獲批上市，是中國(guó)首個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的三聯(lián)單片復(fù)方抗HIV-1感染1類新藥，在艾諾韋林的基礎(chǔ)上加入富馬酸替諾福韋二吡呋酯和拉米夫定，組成復(fù)方制劑。2024年，艾諾米替片首次入選《中國(guó)艾滋病診療指南（2024版）》，并獲得A1級(jí)高質(zhì)量推薦，艾諾韋林片則繼續(xù)保留。
關(guān)于艾迪藥業(yè)
艾迪藥業(yè)以抗艾滋病藥物為核心發(fā)展領(lǐng)域，同時(shí)發(fā)揮人源蛋白領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，以國(guó)內(nèi)未被滿足的臨床診療需求為導(dǎo)向，積極探索、研發(fā)和銷售創(chuàng)新性藥物。截止至2024年6月30日，公司核心在研產(chǎn)品包括8個(gè)1類新藥和4個(gè)2類新藥，范圍涉及抗HIV非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、整合酶抑制劑、長(zhǎng)效治療藥物、炎癥、腦卒中等治療領(lǐng)域，累計(jì)擁有授權(quán)專利37項(xiàng)。兩款創(chuàng)新藥艾邦德?（艾諾韋林片）和復(fù)邦德?（艾諾米替片）已獲批上市，并納入最新國(guó)家醫(yī)保目錄；全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑ACC017片，于2024年1月獲得藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，截至2024年三季報(bào)披露日，該項(xiàng)目Ⅰb/Ⅱa 期臨床試驗(yàn)已在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院正式啟動(dòng)，受試者篩選入組工作正在有序推進(jìn)中。通過布局開發(fā)系列抗病毒新藥管線，力求為患者提供更為全面多元的產(chǎn)品選擇，形成產(chǎn)品集群，不斷滿足國(guó)內(nèi)艾滋病治療升級(jí)的迫切需求。
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